隨著全球至少數(shù)億人感染新冠病毒（SARS-CoV-2），隨之而來的“長新冠”（long Covid，新冠肺炎的長期影響）成為了另外一場大流行。疲憊、注意力難以集中、味覺嗅覺失靈，是長新冠的常見癥狀。

來自荷蘭鹿特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的最新研究顯示，長新冠患者的這些癥狀與大腦神經(jīng)的炎癥水平有關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)跟蹤重要的大腦炎癥標(biāo)記物，通過影像學(xué)手段證明長新冠患者存在嚴(yán)重的神經(jīng)炎癥。

來自荷蘭鹿特丹大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在論文《Long COVID is associated with extensive in-vivo neuroinflammation on [18F]DPA-714 PET》中寫道，盡管在新冠感染的急性期，新冠病毒主要影響呼吸系統(tǒng)，但其長期影響則主要是神經(jīng)系統(tǒng)。最常報(bào)告的癥狀是疲勞、嗅覺喪失、味覺障礙和認(rèn)知問題。即使在初始（呼吸道）癥狀相對較輕的患者中，這些癥狀也會在感染后持續(xù)數(shù)月。按照美國CDC的數(shù)據(jù)，有五分之一的新冠患者出現(xiàn)了長新冠癥狀。然而，人們對這些使人衰弱的癥狀及其長期影響的病理生理學(xué)知識仍然非常缺乏。

此前，尸檢組織病理學(xué)研究表明，急性新冠患者的器官（包括大腦）存在廣泛的炎癥反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞活化是新冠患者大腦尸檢中發(fā)現(xiàn)的最常見病理，在嗅球、延髓、腦干和小腦中彌漫性小膠質(zhì)細(xì)胞活化水平最高。然而，迄今為止，還沒有關(guān)于新冠患者或康復(fù)后神經(jīng)炎癥的體內(nèi)研究。荷蘭鹿特丹大學(xué)的研究填補(bǔ)了這一空白。

該研究之所以聚焦于小膠質(zhì)細(xì)胞，因?yàn)檫@是定居在腦內(nèi)的吞噬細(xì)胞，在炎癥刺激下，其抗原性增強(qiáng)，形態(tài)伸展，功能活躍。有炎癥發(fā)生時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞能迅速增殖，增加或重新表達(dá)MHC抗原，遷移并變化成吞噬細(xì)胞樣形態(tài)（阿米巴樣）同時(shí)爆發(fā)性分泌大量細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)。

小膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)各部分均有分布，在灰質(zhì)中的數(shù)量比在白質(zhì)中的多5倍。海馬、嗅葉和基底神經(jīng)節(jié)的小膠質(zhì)細(xì)胞比丘腦和下丘腦的多，而腦干與小腦中最少。小膠質(zhì)細(xì)胞廣泛認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的主要免疫效應(yīng)器，參與諸如HIV腦病、帕金森病、阿爾茲海默?。ɡ夏臧V呆癥），多發(fā)性硬化等人神經(jīng)系統(tǒng)紊亂疾病。

該研究采用了正電子發(fā)射斷層掃描(PET)觀察了長新冠患者大腦中的[18F]DPA-714水平，從而評估了患者大腦神經(jīng)中小膠質(zhì)細(xì)胞激活炎癥。[18F]DPA-714是PET示蹤劑，是一種高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白（TSPO，一種在腦中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)的線粒體外膜蛋白，作為神經(jīng)炎癥標(biāo)志物）配體。[18F]DPA-714可用于評估各種神經(jīng)炎癥模型和腦腫瘤模型中的炎癥特異性成像。

荷蘭鹿特丹大學(xué)研究中的第一名長新冠患者是50多歲的荷蘭女性，感染前身體健康、全職工作并過著充實(shí)的生活。她于2020年12月核酸檢測陽性，在感染的急性期，她沒有住院，也不需要治療。自從感染以來，她出現(xiàn)了嚴(yán)重的疲勞、注意力不集中、嗅覺喪失和嗅覺異常、頭痛和一些視力問題。她的癥狀使她無法工作，她癥狀一直持續(xù)至今，也就是感染后15個(gè)月。

研究中的第二名長新冠患者一名60多歲的荷蘭男性，感染SARS-CoV-2之前身體健康、全職工作。他于2020年3月核酸檢測陽性。在SARS-CoV-2感染的急性期，他在護(hù)理病房住院了15天。10天后，他因呼吸問題住進(jìn)重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），時(shí)間為一天。在住院期間，他接受了標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。自感染以來，他患有嚴(yán)重的疲勞和注意力不集中，并且無法工作。盡管此后情況有所改善，但他的癥狀一直持續(xù)至今，也就是感染后24個(gè)月。

研究者對2名長新冠患者進(jìn)行了動脈血樣動態(tài)60分鐘[18F]DPA-714PET掃描。為了評估示蹤劑代謝，研究者將兩名長新冠患者血液中的[18F]DPA-714代謝物與所有其他可用受試者的血液中的代謝物進(jìn)行了比較。他們評估了全血中的活性濃度，校正了來自動脈血樣本的注射活性和示蹤母體分?jǐn)?shù)。

研究發(fā)現(xiàn)，長新冠患者1在所有腦區(qū)的[18F]DPA-714結(jié)合嚴(yán)重升高。其2T4k_VB模型獲得的全腦灰質(zhì)定量BPND(=k3/k4)相對于健康對照受試者平均增加了121%。長新冠患者2的[18F]DPA-714結(jié)合也升高了，從2T4k_VB模型獲得的全腦灰質(zhì)BPND(=k3/k4)相對于健康對照受試者平均增加79%。

研究者還對2名研究對象進(jìn)行了神經(jīng)心理學(xué)問卷測試。患者1有語言記憶缺陷、持續(xù)注意力輕度受損、存在嚴(yán)重疲勞和注意力問題以及嚴(yán)重的功能障礙。患者2有視覺建設(shè)性缺陷、持續(xù)注意力波動、疲勞、嚴(yán)重的注意力問題和嚴(yán)重的功能障礙。

這次荷蘭鹿特丹大學(xué)的研究為長新冠患者的神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生機(jī)制補(bǔ)上了重要的一環(huán)。之前的研究多為現(xiàn)象性研究，比如2021年9月，國際頂級醫(yī)學(xué)期刊BMJ（《英國醫(yī)學(xué)雜志》）的一項(xiàng)研究顯示，在148名重癥監(jiān)護(hù)病房住院患者及后續(xù)跟蹤中發(fā)現(xiàn)，73%的患者患有譫妄。上述研究由美國密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院、紐約醫(yī)學(xué)院等團(tuán)隊(duì)聯(lián)合完成。該研究的通訊作者、密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻醉科的醫(yī)學(xué)博士Phillip Vlisides表示，譫妄患者往往病情更嚴(yán)重，伴有更多的高血壓和糖尿病等并發(fā)癥，而且似乎也有更嚴(yán)重的COVID-19相關(guān)疾病。

譫妄是一種嚴(yán)重的精神狀態(tài)紊亂，患者通常感到困惑、激動和無法清晰思考。值得一提的是，自COVID-19大流行以來，主要的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如腦病、中風(fēng)、癲癇和共濟(jì)失調(diào)均已觀察到。

早在2020年4月，澎湃新聞（www.thepaper.cn）曾報(bào)道，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合美國圣約瑟夫醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在頂級期刊《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）在線發(fā)表了首份詳細(xì)揭示新冠病毒影響神經(jīng)系統(tǒng)的文章。當(dāng)時(shí)研究中214名患者有超過三成（36.4%）出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

關(guān)鍵詞： 小膠質(zhì)細(xì)胞